A principal complicação do esôfago de Barrett é a possibilidade das células continuarem a sofrer mutações a ponto de se tornarem cancerosas, gerando um câncer esofágico. Quanto mais cedo for detectada a metaplasia (o primeiro estágio de diferenciação), melhor o prognóstico. O esôfago de Barrett pode desenvolver mudanças pré-cancerosas (displasias, que são o segundo estágio de diferenciação) em graus que variam de negativo (sem displasia), leve mas com mudanças significativas (displasia de baixo grau), a mudanças sérias (displasia de alto grau), e finalmente ao câncer invasivo.

O risco de um paciente com esôfago de Barrett desenvolver um adenocarcinoma de esôfago é 30 a 125 vezes maior que pessoas sem a doença. No entanto, a maioria dos pacientes com esôfago de Barrett não irá desenvolver câncer de esôfago e irá morrer de outras causas. O risco de progressão para adenocarcinoma do esôfago está estimado em 0,4 a 0,5% ao ano em pacientes sem displasia que realizam biópsias de acompanhamento.

Não existe atualmente um método confiável de determinar se os pacientes com o esôfago de Barrett irão ou não desenvolver câncer de esôfago (Reshamwala P, Darwin P (2006). "Endoscopic management of early gastric cancer". Curr Opin Gastroenterol 22 (5): 541-5).